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    用藥指南

    ESR / ERS:肺癌篩查白皮書

    時間:2015-09-25 來源:神農山藥網

          歐洲影像學會和歐洲呼吸學會于 2015 年在 ERJ 雜志上發布了最新的肺癌篩查白皮書,旨在指導臨床肺癌篩查,以利于肺癌的早期發現和早期治療,文中同時也對肺癌篩查的現狀和利弊進行詳細描述,并提出推薦意見。

           肺癌是目前致死率最高的癌癥,一旦疾病進入晚期,患者存活幾率極低。每年一次的低劑量 CT 肺癌篩查有助于提高肺癌高風險人群的存活率。歐洲影像學會和歐洲呼吸學會均推薦多學科醫學中心在臨床研究或日常診療中開展全面,高質量,長期的肺癌篩查。

          對醫學中心的最低要求包括:低劑量 CT 圖像獲取標準化的操作方法,電腦輔助的結節評估,陽性結果以及治療。入排標準:預期管理和戒煙項目。進一步推薦行高質量,性價比高的肺癌篩查,包括風險模型,降低有效放射劑量,計算機輔助容量評估,以及合并癥評估(慢性阻塞性肺疾病和血管鈣化)。為了采用風險模型,結節管理和質量保證方案來精確定義可行性,所有的要求均可據不同地區的公共設施和醫保體系進行調整。

          前言

          每年在世界范圍內,因肺癌死亡的人口達 1 3 7 百萬,占所有癌癥死亡比例的 18%。在歐洲,肺癌是致死率最高的疾病,每年有 26 6 千人因此死亡,占癌癥死亡率的 20.8%。早期手術治療是肺癌最為有效的治療手段,但是多數患者往往在疾病晚期才得以確診。

          肺癌的生存時長隨疾病病程減少,5 年生存率分別為 50%(IA),43%(IB),36%(IIA),25%(IIB),19%(IIIA),7%(IIIB),2%(IV)。 此外,有報道稱,結節體積越小,5 年生存率越高,分別為結節直徑 1.6-2.0 cm(80%),1.0-1.5 cm(85%),<1.0 cm(100%)。「早發現」的肺癌的,即在出現癥狀前被發現,是可以治愈的。

          在過去的 10 年間,針對低劑量 CT(LDCT)肺癌篩查的研究層出不窮,但目前對篩查的適用人群及流程,以及圖像解讀的準確度尚存在爭議。歐洲一項在 2015 年末即將完成的研究將會提供一個更為準確,假陽性率更低的篩查流程。

          現狀

          現有的研究結果

           NLST 是首個發現肺癌篩查可顯著降低 55-74 歲的現正和既往吸煙者(>30  包-年)肺癌相關死亡率的隨機對照研究。研究者在進行了約 6.5 年的隨訪后發現,CT 篩查組的肺癌死亡率較對照組減少了 20%,全因死亡率減少 6%。在之后額外的 1 年隨訪中,CT 篩查組的死亡率仍減少 15%。該結果表明,LDCT 能夠發現更多的肺癌患者,其中多數處于 IA(50%),10% 處于 IB。其中 43% 的發展為肺癌的患者最終死于肺癌。

          荷蘭和比利時牽頭開展的 NELSON 研究則是歐洲最大的隨機對照研究,其研究對象為基于年齡和吸煙史隨機選擇的高風險人群。除了戒煙項目外,對照組不進行其他干預。

          該研究預計完成時間為 2016 年,其中丹麥(DLST)和意大利 (DANTE) 的數據已經發表,現有結果表明,肺癌篩查并不能使患者獲益。這兩項研究甚至發現,每年接受 CT 篩查的高危人群有死亡率更高的趨勢。目前英國和德國的研究均在進行中。

          現有的推薦意見

          采用 LDCT 行肺癌篩查已得到全球專家的廣泛認可,但仍需要對篩查流程進行不同程度的修改。

          自 20122 月起,美國國家肺癌網(NCCN)肺癌篩查委員會推薦年齡 55-74 歲,NLST 定義的高危人群應每年行 LDCT 篩查。但是,基于非隨機對照研究和觀察性研究的數據,NCCN 指南在 NLST 指南的基礎上,對篩查標準進行了擴展。即年齡 ≥ 50 歲,吸煙史 ≥ 20 包-年,且合并一項其他危險因素者應每年行 LDCT 篩查。

          其他危險因素包括,腫瘤病史,肺部疾病(COPD,或肺纖維化),肺癌家族史,氡暴露及職業暴露。NCCN 指南并不推薦對有二手煙暴露的低-中肺癌風險的人群行肺癌篩查。

          美國肺癌學會,美國胸科醫師學會和美國臨床腫瘤學會的共同創議相關指南以及 NCCN LDCT 肺癌篩查相關綜述已于 2012 5 月發表。這些文獻均采用了 NLST 可行的診斷標準,但是值得注意的是,篩查的頻率和持續時長依然并不明確。

          在 2012 年,美國胸外科醫師學會(AATS)正式發布了肺癌篩查指南,指南中的篩查標準比 NLST 更廣。AATS 指南將煙草暴露量和年齡作為最重要的危險因素,因此提議對已戒 15 年的患者也行肺癌篩查。

          因為肺癌風險并未在 3 年的篩查期后下降,AATS 推薦對年齡 55-79 歲的高危人群行 LDCT 肺癌篩查。(證據等級 2 級,該證據提出年齡 50-79 歲,吸煙史 20 包-年,或其他因素將使未來 5 年內肺癌發生風險累計增加至少 5%)。

          基于 AATS 專家共識,接受原發性支氣管肺癌治療的患者,即使其 4 年的影像學隨訪證實無復發,也須接受 LDCT 肺癌篩查。(證據等級 3 級)

          在 2013 年發布的 ACCP 肺癌診治指南第 3 版中,增加了肺癌篩查的相關內容。該指南推薦對符合 NLST 篩查標準的人群每年行 LDCT 肺癌篩查。(2B;弱推薦,證據等級中)

          2013 12 月美國疾病預防特別工作組(USPSTF),制定了相關推薦,該指南推薦對年齡 55-80 歲,吸煙史 ≧30 包-年,以及在過去的 15 年間吸煙的吸煙者行 LDCT 肺癌篩查。指南未明確指出篩查所持續的時長,但認為一旦患者戒煙滿 15 年,或患上影響壽命或生活能力的疾病,或愿意接受治愈性肺部手術時,應停止篩查。(推薦等級 B)。

          最關鍵的問題是 CT 篩查的假陽性,使得其在非高危人群的篩查中收到限制,低放射劑量無法保證檢查的準確性,以及結果和臨床癥狀的一致性。

          CMS 的專家要求對年齡 55-77 歲,無肺部疾病的癥狀和體征,吸煙史 ≧30 包-年的現正吸煙者或戒煙 < 15 年的既往吸煙者進行肺癌篩查。CMS 同時對首次篩查時,放射科醫生的標準和影像學中心的入選標準進行了詳細描述。

          歐洲目前尚無肺癌篩查的相關指南和推薦。

          挑戰

          確診性檢查前發現癌癥的可能性

          吸煙是肺癌最重要的危險因素。其他較為重要的危險因素,包括被動(二手)吸煙,職業暴露,環境暴露,居住環境氡暴露,合并 COPD,肺部、頭部、頸部腫瘤家族史。不同研究對肺癌的發生率的報道不同,癌癥預防研究 II(CPS II)中,吸煙史至少 30 年,每天 1 包煙,年齡超過 55 歲的患者的肺癌發生率至少為 300/100000。初診時肺癌的診斷率為 0.8%-2.2% 不等,隨訪 34-78 個月時肺癌診斷率為 2.4%-4.7%

          過度診斷

          發現體積小且被證實為惡性的病變,若該病變不生長、轉移或引起死亡,則為過度診斷。過度診斷還包括會因其他原因死亡的患者,如合并癥或意外事件。過度診斷表明篩查的潛在危害,因為這一后果需要耗費更多的資源和資金,引起患者焦慮和帶來腫瘤治療所引起的相關疾病 。

          早前研究表明,接受胸片篩查組發現癌癥的比例為 20%,這一比例顯著高于未篩查組。該研究中檢出的癌癥幾乎都處于早期階段,但是對照組中未檢出早期癌癥也并無任何不良影響,表明這些早期病變可能不會發展為晚期或致死性疾病。

          另一項對 15 5 千例普通人群開展的胸片篩查發現,18 例受試者在 年隨訪后檢出肺癌,76 例受試者在隨訪 13 年后檢出肺癌。該研究對高危人群的過度診斷情況進行評估,表明胸片檢查組的 6 年隨訪的肺癌累積發生率為 606/100000 人-年,而普通檢查組為 608/100000 人-年。但是 LDCT 的過度診斷率尚不得而知。

          多數肺癌預防專家認為,肺癌篩查會造成過度診斷,但是許多臨床醫生則不這么認為。肺癌死亡率提示肺癌的所有組織學改變都是一大健康隱患,無論其 CT 表型如何或其是如何被發現的。NLST 中指出,結節大小及其是實變還是部分實變均意義重大。但是這些表面上的改變是否與更高的過度診斷率相關依然不明確。

          Pan-Canadian 肺癌早期檢測研究(PanCan)提出了一個癌性肺結節(vs 良性)的預測模型。癌癥的預測指標包括較大的年齡,女性,肺癌家族史,肺氣腫和體積更大的結節,位于上肺葉的結節,部分實變的結節,結節數量較少和疑似結節。該模型或有助于臨床醫生對患者隨訪的管理。

          風險模型

          風險模型有助提高確診檢查前癌癥的發現率和降低過度診斷率,使得患者的選擇更加準確。近期的一項評估肺癌篩查的利弊的研究采納了分別由 5 個不同機構開發的 5 個獨立的模型。所以均納入了接受和不接受篩查個體年齡相關肺癌風險、肺癌診斷日期和分期,相應的肺癌死亡率及個體的壽命預期。

          最優的方案是,對 55-80 歲的、吸煙史至少 30 包-年的吸煙者和戒煙少于 15 年的既往吸煙者進行肺癌篩查。該方法可使 50% 的癌癥在早期(I/II 期)得以發現,每 575 次檢測可避免 1 次肺癌死亡,肺癌死亡率減少了 14%,即避免了 497 次肺癌死亡,每 10 萬人隊列的壽命共延長了 5250 生命-年。該方法弊端為 67550 次假陽性結果,對良性病變行 910 次活檢手術,以及 190 次過度診斷(占所有肺癌病例的 3.7%)。

          目前,尚缺乏針對非吸煙者的良好的預測指標,無確切證據表明這些患者也需要接受篩查。在非吸煙者中,肺癌排在癌癥致死率的第 7 位。主要的危險因素包括年齡、環境煙草暴露、烹飪油煙、遺傳易感性、已有的肺部疾病、致癌病毒感染。與吸煙者相比,非吸煙者的非小細胞肺癌(NSCLC)常以女性多見,以腺癌居多。即使現在已經發現了危險因素,但是尚缺乏針對此類人群的篩查項目。

          臨床診療中的假陽性和并發癥

          現在的 CT 設備可檢測出直徑小于 2 mm 的肺部結節。小結節相當常見,但這其中大部分結節均為良性。考慮到這一點,對陽性篩查結果的定義決定了假陽性結果的數量。平均而言,在肺癌篩查隨機對照試驗中,約 25% 的良性肺結節患者接受了手術治療。若減少假陽性結節數量,則可節約臨床資源,降低并發癥風險,尤其是包括手術在內的有創的診斷性檢查所帶來的并發癥。

          多數歐洲研究中陽性篩查結果的定義與 NLST 不同。NLST 中篩查陽性的定義為任何無鈣化,最大直徑≧4 mm 的肺結節。以此為定義的后果是,假陽性率高,27% 的陽性在頭兩次篩查時發現,其中 96% 均為假陽性。依據 NLST 結節管理流程,這些疑似結節需要進一步的診斷,包括對 4-10 mm 大小的結節進行 LDCT 隨訪,或結節最大直徑 >10 mm 時到呼吸科就診。

          NELSON 和其他歐洲研究則將結節直徑≧10 mm(體積 50 mm3)作為篩查的陽性結果,但同時定義了一組結節直徑在 5-10 mm(體積 50-500 mm3)作為不確定組,需要比每年篩查更為早期的隨訪。在這組患者中,只有結節明顯增大(體積增大 >25%)才定義為陽性。采用這一方法,可以將 NLST27%陽性率降至 2.7%,將假陽性率從 NLST 中的 >95% 降至 50%

          近期,針對肺結節的新的隨訪標準能夠提高 CT 掃描的陽性預測值,同時將對 CT 檢測惡性病變的干擾因素降至最低。

          通常采用最大直徑來衡量結節大小,而采用體積測量技術可減低檢測最大直徑的組內和組間變異率。

          無活動結節的定義為:良性形態(如鈣化),體積較小(<50 mm3),結節中實變部分不生長或生長緩慢(體積成倍增長時間,VDT > 600 天)。

          不確定結節定義為:結節內實變部分體積在 50-500 mm3 之間,部分實變結節中磨玻璃影直徑 > 10 mm,或實變結節 VDT400-600 天。

          活動性結節定義為:實性病變 > 500 mm3,磨玻璃影直徑增長超過 20% 或實性病變 VDT < 400 天。

          影像學發現的無活動結節需要定期(每年)隨訪,不確定結節需要更為頻繁的隨訪(每 3-6 個月),活動性結節應直接進行診斷性檢查和治療。位于葉間裂周圍的結節,良性的可能性大。

          針對小結節的有創的診斷性檢查,白光支氣管鏡的應用價值非常有限,但新型的支氣管鏡診斷技術,如支氣管內超聲介導的探針活檢或電磁導航支氣管鏡,均前景光明。對部分外周結節(>1 cm),推薦采用經胸 CT 介導活檢或可視胸腔鏡原發病灶切除。

          檢查并發癥包括:需要引流的氣胸、麻醉期間的心肺并發癥、感染和出血,這并不僅僅與檢查本身相關,同時與患者自身的功能狀態相關。由于合并 COPD 或慢性心血管疾病,大部分符合 LDCT 篩查標準的患者,發生并發癥風險較高。

          嚴格遵循高質量的影像學方案進行 LDCT 篩查可最大程度地減少患者的射線暴露。此外,遵循基于結節直徑、體積和生長速度而制定的肺結節管理方案,能夠減少患者需要接受的診斷性檢查的數量,從而提高肺癌篩查的安全性。在減少假陽的同時減少額外的診斷性檢查的數目,有助減輕肺癌篩查期間患者的焦慮和精神壓力。

          射線暴露

          由于對 X 射線的吸收程度不同,肥胖個體的射線暴露要高于正常體重。過度減少放射劑量會降低圖像質量,對部分實性病變的影響最大。

          40-60 歲的放射風險主要由肺部的射線劑量所決定。射線暴露和吸煙會增加患癌風險,這表明,吸煙者發生放射所致的肺癌風險為非吸煙者的 2 倍。只有在確診性檢查前患者肺癌風險很小的情況下,放射暴露的風險才會變得突出。

          考慮到多項研究中的基線癌癥風險為 0.8-2.2% 不等,風險-獲益比還是相對較好的。即使將篩查的次數從 3 次增加到 24 次,射線暴露引起的額外癌癥風險依然低于基線的癌癥風險,但會隨著年齡的增長而增加。

          若按照標準的臨床操作流程(老式機器 4-18 mSv,新機器 2-4 mSv)來進行隨訪掃描,而不采用 LDCT, 放射性風險顯著增高。因此,只要可行,就應將結節篩查的相關檢查納入篩查項目中。

          管理的預期目標

          預期的管理是 CT 篩查項目成功與否的關鍵所在。其之所以重要,是因為以下三個原因:1 使得受試者理解獲益和潛在的危害,2 減輕發現結節時受試者的焦慮情緒,3 減少法律糾紛。篩查很可能能夠降低患者因肺癌死亡的風險。

          多數癌癥在發現時,仍處于可治療階段(60-80% I 期)。部分腫瘤生長緩慢,并不威脅患者壽命,不需接受治療(過度診斷)。篩查會漏檢 LDCT 上發現的結節。每年一次的篩查項目會著重檢查早前掃描時遺漏的結節,可減低漏檢日后會發展為無法治療的癌癥結節的風險。

          因為小結節相當常見,發現結節的可能性高。LDCT 不一定適用于其他胸腔疾病的檢測和診斷。但是,額外的發現會讓受試者接受不必要的檢測,從而增加費用和發生并發癥的可能性。

          必須告知受試者,臨床醫生并不參與篩查,此舉理應得到大眾的理解。由于發現的肺癌,過度診斷或檢查引起的并發癥,或治療篩查發現的病變均存在風險,簽署知情同意書非常重要。患者應知曉篩查項目發現病變后的相關政策。

          認識拓展

          基于 CT 的篩查能夠為吸煙者的肺部及其合并癥進行評估,這些發現與較差的健康狀況和較差的預后相關。吸煙者的肺部改變,即氣道疾病和肺氣腫,在 CT表型中容易被描述和分類。吸煙者的肺部也可能會檢測到肺間質病變。這些異常改變是可見的,為了定義 COPD 表型和輔助預測臨床損傷,新的檢查方法可對這些形態學改變進行自動識別和定量。

         吸煙者患心血管疾病風險顯著增高,也可并發 COPD。肺癌篩查時,不能觀察到胸主動脈和冠狀動脈的變化。但也有研究認為,在同一次 CT 掃描的同一圖像上可同時檢測肺癌和冠狀動脈鈣定量。

         CT 肺癌篩查時的冠脈和主動脈容積定量有助于預測心血管疾病風險。有助于降低大量吸煙者的心血管疾病的發生率和死亡率。胸部 LDCT 篩查還可發現骨質疏松。

          肺癌篩查還需要更多的非影像學的,無創性生物標記物,從而更好區分良惡性病變。血清和血漿生物標記物可用于所發現的肺部結節的危險分層。但現有可用的生物標記物非常有限。

          建議

          歐洲放射科學會和歐洲呼吸學會推薦有資格的多學科醫學中心在臨床研究或日常診療中開展全面,高質量的肺癌篩查項目,并提出肺癌篩查的最低要求:

          有資質的多學科醫學中心,需配備如下專業人員,包括影像科醫生,呼吸科醫生,腫瘤科醫生,病理醫生和胸外科醫生。

          長期全面的篩查項目覆蓋所有高風險年齡段,有全套檢查流程,包括檢查,隨訪和可能的再入組,并提供預期管理目標。不推薦單次篩查。

          受試者入選標準包括:年齡 55-80 歲,吸煙史至少 30 包-年的現正吸煙者和戒煙少于 15 年的既往吸煙者。

          受試者排除標準包括:在根治性治療前有其他合并癥,不同意接收根治性治療。

          影像圖片獲取,結節評估,陽性篩查結果和管理,監測假陽性結果和醫源性并發癥比例以及隨訪的標準操作方案。

          計算機輔助結節評估和記錄。隨訪時需要采用測量軟件。容量測定優于直徑測定。

          至少 16 層的多層 LDCT 的分辨率較高,切面厚度可達 1 mm,普通個體的有效劑量為 1mSv,肥胖個體的有效劑量不高于 3mSv

          歐洲放射科學會和歐洲呼吸學會同時還推薦:

          采用風險模型和考慮其他的危險因素,進而提高診斷性檢測前的檢出可能性。

          將所有受試者的有效放射劑量減低至 1mSv 以下。

          為了降低假陽性率,采用容積測定法來評估生長速度(腫瘤體積增大一倍所需時長)。

          采用計算機輔助系統自動檢測,優化測量方法,進行隨訪。得出的報告需好酷哦結節體積,部位,類型和提出未來管理方案。

          依據改良的風險模型的結果來制定隨訪間期

          需同時考慮其他的 CT 表現,如 COPD 和血管鈣化。

          為了更準確地定位目標人群和優化結節管理,需聯合考慮生物標記物指標和開展生物標記物相關研究。

    信源:http://d.dxy.cn/detail/8399781

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